Ismeretbővítő kutatás (alap- elméleti kutatás)

rák, ru(ii, iii) komplex

A nem-platina alapú fémkomplexek közül a ruténium vegyületek tűnnek a legígéretesebbeknek a preklinikai ill. klinikai vizsgálatok alapján. A NAMI-A és KP1019 Ru(III) komplexek klinikai fázis II-be jutott készítmények. A mi vizsgálataink elsősorban arra irányulnak, hogy leírjuk az új és ígéretes Ru(III,II)-komplexek oldatbeli viselkedését, tanulmányozzuk azt, hogy hogyan lépnek kölcsönhatásba a szervezetben lévő bioligandumokkal, pl. a vérszérum fehérjéivel vagy a rákos sejt komponenseivel. Ezeknek a kölcsönhatásoknak a megismerése alapvetően fontos az adott komplex hatásmechanizmusának a megértéséhez, további új gyógyszermolekulák fejlesztéséhez. A Ru(III)-komplexek hatásmechanizmusának fontos lépése a szérumfehérjékhez való kötődés, a transzferrin felelős feltehetően az komplex sejtbejuttatásáért a transzferrin-receptorokon át, míg az albuminnak idegenes tároló funkciója lehet, de ez a feltevés még kevésbé körbejárt. Ezért részletesen vizsgáljuk az indazolium transz-[tetrakloridobisz(1H-indazol)rutenát(III)] (KP1019) és nátrium só analógjának (KP1339) hidrolízisét, valamint a human szérum albuminnal való kölcsönhatásukat ún. kötőhely marker anyagok bevonásával fluorimetriás, ultraszűrés-UV és kapilláris zóna elektroforézis módszerekkel. Tanulmányozzuk ezen Ru(III)-komplexek bilirubinnal való kompetícióját is, aminek hiperbilirubinaemiában szenvedő daganatos betegek esetén van jelentősége. Bár a Ru(III)-komplexek kinetikailag inkább inertnek tekinthetők, de az aminopolikarboxilátokkal (pl. EDTA) képzett komplexeikben a szabad koordinációs pozícióban a ligandum-csere sebesség felgyorsul, ami miatt lehetőség van ezen kötőhelyeken történő koordináció vizsgálatára klasszikus oldategyensúlyi módszerekkel. Így vizsgáljuk különböző donoratomú kétfogú ligandumok kötődését Ru(III)-aminopolikarboxilát alapkomplexekhez. A daganatellenes Ru(III)-komplexek fontos aktivációs lépésének tartják az in vivo redukciójukat, emiatt új Ru(II)-vegyületek előállítása és vizsgálata is a figyelem középontjába került az utóbbi években. A Ru(II)-iont aromás gyűrűvel, félszendvics komplexben lehet stabilizálni az oxidáció és a hidrolízis ellen. Számos [Ru(II)(6-p-cimol)(OX)Cl] típusú komplex, ahol (OX) egy (tio)piron/(tio)piridinon ligandum, mutat antitumor aktivitást különböző sejtvonalakon. Vizes oldatban a Cl- gyorsan vízre cserélődik, majd a komplex feltehetően kölcsönhatásban lép a szervezet biomolekuláival, mint pl. fehérjék, DNS. A biológiai hatás nagymértékben függ a koordinálódó (OX) ligandum típusától. Kutatócsoportunk ilyen típusú komplexek oldatbeli viselkedését, bioligandumokkal való kölcsönhatását vizsgálja elsősorban pH-potenciometriás, UV-látható spektrofotometriás és 1H NMR módszerekkel. A kapott információk birtokában szerkezet-stabilitás-aktivitás összefüggések vizsgálhatók, melyek nagyban segíthetik a hatásmechanizmus feltérképezését. A Ru(III,II)-tartalmú fémkomplexek vizsgálata mellett számos egyéb potenciális antitumor hatású Cu(II), V(IV/V), Fe(III), Ga(III) vegyületet oldategyensúlyi és bioligandumokkal (elsősorban szérumfehérjék) való kölcsönhatásuk jellemzését is végezzük.