Az alkalmazkodás molekuláris hátterét vizsgáljuk a vázizom különböző állapotaiban: regeneráció, denerváltság, mesterséges nyújtás, ekdiszteroid kezelés, valamint streptozotocin indukált inzulin hiányos diabetes. A kísérleteket tudományosan elfogadott állatmodelleken végezzük. Eddigi munkánkban a differenciálódási markerek kifejeződését írtuk le a regenerációban és esetenként alátámasztottuk funkcionális jelentőségüket. Kimutattuk az újra beidegzés hatását és összehasonlítottuk a passzív mozgatáséval a normál és regenerálódó izomban. Igazoltuk a 20-hidroxiekdizon, a rovarok vedlési hormonjával azonos szerkezetű, de némelyik növények által is termelt fitoekdiszteroid izomrostokra gyakorolt növekedési hatását. Leírtuk, hogy az inzulinhiányos diabetes állatmodelljében az izomrostok belső kalciumforgalmát befolyásoló fehérje, a SERCA2a szintje viszonylag korán csökken, ami a kalcium jelátviteli utak szerepét feltételezi a diabetikus állapot kialakulásában.

A vázizom nem életfontosságú szerv, de hosszú távon illetve kritikus állapotokban alapvető jelentősége lehet az egészség megőrzésében. Az izom igen gyorsan képes alkalmazkodni az élettani és patológiás körülményekhez. Az alkalmazkodás nem csak mechanikai funkciók ellátása, hanem az anyagcserében és hőháztartásban játszott szerep miatt is fontos. A regeneráció egyike a legnagyobb mértékű adaptációknak. A vázizom annak ellenére képes rá, hogy rostjai ugyanúgy postmitotikusak, azaz osztódási képességüket elveszített sejtek, mint a szívizomsejtek, vagy a differenciálódott neuronok. A vázizom regeneráció forrásait a szöveti őssejteknek tekinthető szatellita sejtek adják, melyek szakaszos osztódásukkal biztosítják az izomrostok sejtmag utánpótlását. Kiterjedt izomveszteség esetén pedig kampányszerű szaporodásukkal, egybeolvadásukkal hoznak létre a sérült vagy elroncsolódott rostok helyén újakat. Egyik fő kísérleti modellünk a mesterségesen előidézett teljes izom nekrózist követő indukált regeneráció. Követtük a regenerációban szerepet játszó transzkripciós faktorokat, növekedési faktorokat és a strukturális molekulákat. Ezek segítségével azonosítottuk a differenciáció állomásait és egy egyenletes regenerálódást mutató in vivo rendszert hoztunk létre. Ebben a kísérleti rendszerben leírtuk egy fontos kalcium pumpa a SERCA (szarko/endoplazmás retikulum Ca²⁺ ATP-áz) izoformáinak kifejeződését [1-3]. Jellemeztük a nekrózisban alapvető, a TNF-a és receptorainak kifejeződését és kizártuk azt, hogy ez a pro-inflamációs citokin az izomban termelődne [4]. Leírtuk a myostatin, egy izomnövekedést gátló fehérje kifejeződésének időbeli lefolyását és kimutattuk, hogy termelődése nagy valószínűséggel az egymagvú sejtekben történik [5]. Jellemeztük a miogenezisben kulcsszerepet játszó transzkripciós faktorok kifejeződését [6], és igazoltuk, hogy kifejeződésük redundáns jellege ellenére egyikük, a myoD alapvető fontosságú a regeneráció normál menetéhez [7]. Leírtuk a kalcineurin kifejeződésének és aktivitásának összhangját a regeneráció során és illeszkedését a miozin és SERCA izoformák kifejeződéséhez [8]. Először írtuk le a neonatalis SERCA1b kifejeződését a regenerálódás során és az izomadaptáció más állapotaiban [9].

A vázizom passzív nyújtása a túlterhelés egyik modellje. Hasonló igénybevételre a traumatológiai kezelések és a mozgás-rehabilitáció során is sor kerül. Leírtuk a miogenikus faktorok kifejeződését a passzív nyújtásnak kitett izom hossza mentén [10]. Elemeztük a miozin és SERCA izoformák kifejeződését a denervált végtag soleus izmában és összehasonlítottuk az innervált végtagban denervált soleus izomban kifejeződő izoformákkal [11]. Ebből a munkából kitűnt, hogy az izom specifikus génkifejeződésében az idegi befolyáson kívül a passzív mozgatásnak is jelentős szerepe van.

A 20-hidroxiekdizon (20E), egy rovar vedlési hormonként ismert vegyület bizonyos növény fajokból (melyeket a herbális medicina is használ) viszonylag nagy mennyiségben izolálható. A 20E izomrostok növekedésére gyakorolt differenciált hatását mi írtuk le először [12]. Megállapítottuk, hogy a hatás a regenerálódó rostokra serkentő, a normál izomban pedig az izomtól függően változik a különböző típusú rostokra. Áttekintő munkánkkal kimutattuk, hogy a 20E hatása az izomra az androgén mellékhatásoktól eltekintve hasonló az anabolikus szteroidokéhoz [13]. A szerkezeti hasonlóságok alapján elképzelhető, hogy hatása a membrán kötött D-vitamin receptor egyik konformációs állapotán keresztül érvényesül [14].

1. Zádor, E., Mendler, L., Ver Heyen, M., Dux, L. and Wuytack, F. (1996) Changes in mRNA levels of the sarcoplasmic/endoplasmic-reticulum Ca²⁺ -ATPase isoforms in the rat soleus muscle regenerating from notexin-induced necrosis. Biochem. J. 320: 107-113
2. Zádor, E., Szakonyi, G., Rácz, G., Mendler, L., Ver Heyen, M., Lebacq, J., Dux, L. and Wuytack, F. (1998) Expression of the sarco/endoplasmic reticulum Ca²⁺-transport ATPase protein isoforms during regeneration from notexin induced necrosis of rat muscle. Acta Histochem. 100: 355-369
3. Mendler, L.*, Szakonyi, G.*, Zádor, E.*, Görbe, A., Dux, L. Wuytack, F. (1998) Expression of sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca²⁺ ATPases in the rat extensor digitorum longus (EDL) muscle regenerating from notexin-induced necrosis. J. Muscle Res. Cell Mot. 19: 777-785       *Authors contributing equally
4. Zádor E, Mendler L, Takács V, De Bleecker J and Wuytack F (2001) Regenerating soleus and EDL muscles of the rat show elevated levels of TNF-a and its receptors, TNFR-60 and TNFR-80. Muscle and Nerve 24:1058-1067
5. Mendler L, Zador E, Ver Heyen M, Dux L and Wuytack F (2000) Myostatin in regenerating rat muscles and in myogenic cell cultures. J. Muscle Res. and Cell Mot. 21:551-563
6. Mendler, L., Zádor, E., Dux, L. and Wuytack, F. (1998) mRNA levels of myogenic regulatory factors in rat slow and fast muscles regenerating from notexin-induced necrosis. Neuromusc. Disorders 8: 533-541
7. Zádor E, Bottka S and Wuytack F (2002) Antisense inhibition of myoD expression in regenerating rat soleus muscle is followed by an increase in the mRNA levels of myoD, myf-5 and myogenin and by a retarded regeneration. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res 1590:52-63
8. Fenyvesi R, Rácz G, Wuytack F, Zádor E (2004) The calcineurin activity and MCIP1.4 mRNA levels are increased by innervation in regenerating soleus muscle. Biochem Biophys Res Commun 320:599-605
9. Zador E, Vangheluwe P, Wuytack F. (2007) The expression of the neonatal sarcoplasmic reticulum Ca(2+) pump (SERCA1b) hints to a role in muscle growth and development. Cell Calcium  41:379-88
10. Zador E., Dux L. & Wuytack F. (1999) Prolonged passive stretch of rat soleus muscle provokes an increase in the mRNA levels of the muscle regulatory factors distributed along the entire length of the fibers. J. Muscle Res. and Cell Mot. 20:395-402
11. Szabó A; Wuytack F; Zádor E (2008) The Effect of Passive Movement on Denervated Soleus Highlights a Differential Nerve Control on SERCA and MyHC Isoforms. J Histochem Cytochem.  56(11):1013-22
12. Tóth N, Szabó A, Kacsala P, Héger J, Zádor E (2008) 20-Hydroxyecdysone increases fiber size in a muscle-specific fashion in rat. Phytomedicine 15(9):691-8
13. Báthori M; Tóth N; Hunyadi A; Márki Á; Zádor E (2008) Phytoecdysteroids and Anabolic-Androgenic Steroids - Structure and Effects on Humans. Current Medicinal Chemistry Vol. 15:75-91 (invited review)
14. Tóth N, Hunyadi A, Báthori M, Zádor E. (2010) Phytoecdysteroids and Vitamin D Analogues - Similarities in Structure and Mode of Action. Curr Med Chem. 17 (18) 1974-1994) (invited review)
15. Rácz G; Szabó A; Vér Á; Zádor E (2009) The slow sarco/endoplasmic reticulum Ca²⁺ ATPase declines independently of slow myosin in soleus muscle of diabetic rats. Acta Biochim Pol 56(3): 487-493