Ismeretbővítő kutatás (alap- elméleti kutatás)

számítógépes molekula modellezés, fehérje szerkezet, fehérje feltekeredés, hofmeister effektus

Az élő rendszerek makromolekuláit körülvevő víz alapvető hatását módosíthatjuk bizonyos sókat adva az oldathoz (Hofmeister effektus (HE)). A kaotróp sók rombolják a víz és a benne oldott fehérjék szerkezetét és elősegítik az aggregációt, míg a kozmotróp sók éppen ellenkező hatásúak. A HE széleskörű kolloid kémiai, preparatív biokémiai és biotechnológiai alkalmazása ellenére az effektus magyarázata máig vita tárgya. Dér A. és munkatársai nemrégiben publikálták a hatás elméleti megalapozását, ami a molekula-víz határfelületi feszültség sófüggésén alapul. Megmutatták, hogy a határfelületen fellépő felületi feszültség és a fehérje szerkezeti stabilitása közötti összefüggés közvetlenül összekapcsolható a fehérje konformációs fluktuációival. Ennek az eredménynek metodológiai következménye, hogy a HE várhatóan befolyásolja azokat a reakciókat, amelyek olyan konformációs változásokhoz kapcsolhatók, ahol a makromolekuláknak vagy ezek aggregátumainak vízzel érintkező felülete megváltozik. Ebbe a kategóriába tartoznak a számos neurodegenerációs betegség során (pl. Alzheimer- és a Parkinson-kór) megjelenő aggregátumok. Az SZBK Biofizikai Intézetével kooperációban végzett kutatásaink célja, hogy a HE segítségével megvilágítsuk a határfelületi víz szerkezetének szerepét a fehérjék feltekeredésében és működésében. Az együttműködés keretében a mi feladatunk az, hogy olyan számítógépes szimulációkkal támasszuk alá a kísérleti eredményeket, amelyek elősegítik a vizsgált jelenség atomi szintű értelmezését. Vizsgálataink két területet ölelnek fel. Az egyik a rendelkezésre álló modellezési módszerek alkalmazhatóságának vizsgálata illetve továbbfejlesztése, a másik e módszerek alkalmazása a neurodegeneratív betegségek kialakulásában központi szerepet játszó peptidek Hofmeister aktív sók hatására bekövetkező szerkezeti változásainak vizsgálatára. Az első terület magába foglalja a molekulamechanikai erőterek, a víz és ionmodellek értékelését abból a szempontból, hogy mennyire pontosan írják le a HE-t meghatározó alapvető kölcsönhatásokat. Ehhez kapcsolódóan megvizsgáljuk, hogy a rendelkezésre álló módszerek mennyire helyesen írják le a 20 aminosavból felépülő Trp-cage minifehérje kozmotróp, illetve kaotróp ionok hatására bekövetkező szerkezetváltozásait. Megvizsgáljuk hogy az ionok hatására hogyan változik meg a víz lokális szerkezete (és ezáltal a felületi feszültség) a peptid határfelületén. A második terület középpontjában az Alzheimer-kór kialakulásához kapcsolható amiloid β peptid áll. Monomerjének és kisméretű oligomerjeinek szerkezetváltozásait vizsgáljuk Hofmeister sók jelenlétében. Az eredmények várhatóan hozzájárulnak majd a víz szerkezetének a fehérjék stabilitására, illetve dinamikájára gyakorolt hatásának és így a fehérjék feltekeredésnek illetve az aggregációnak jobb megértéséhez is. Ez pedig alapvető jelentőségű a konformációs változáshoz köthető neurodegeneratív betegségek hatékony gyógyszereinek kifejlesztéséhez.